Résumé

La capacité de la vitamine D (VitD) à moduler les réponses antivirales par l’induction de peptides antimicrobiens est bien établie. Cependant, l’effet de la vitamine D sur les réponses de l’hôte au SRAS-CoV-2 n’a pas été bien étudié. Nous rapportons ici la capacité de la VitD à améliorer la signalisation de l’IFN-alpha/beta (a/β) de l’hôte, à la fois in vitro et chez les patients sévèrement atteints du COVID-19 traités avec la VitD. Des échantillons de sang et de salive ont été prélevés chez des patients atteints de COVID-19 sévère, traités (43 patients) ou non (37 patients) par VitD, pendant leur séjour en unité de soins intensifs. Les patients ont été suivis jusqu’à 29 jours après leur admission, et les résultats de survie des patients ont été recueillis. Des niveaux d’activité plus élevés des voies de signalisation RIG-1/MDA-5 et JAK-STAT ont été observés avec des niveaux de gènes et de protéines significativement plus élevés des gènes stimulant l’interféron antiviral (ISGs) tels que MX-1 et ISG-15 ; à la fois in vitro, après le traitement des PBMCs avec la vitD, et dans les échantillons de sang total et de salive des patients traités par la vitD. De plus, les patients traités par la vitamine D présentaient un risque plus faible de mortalité, toutes causes confondues, au jour 29, par rapport aux patients non traités (rapport de risque ajusté, 0,37, intervalle de confiance à 95 % de 0,14-0,94 ; P = 0,038). Le rôle régulateur de la vitamine D sur les IFN de type I, mis en évidence ici, suggère l’importance d’assurer un niveau normal de vitamine D pour la prévention et probablement le traitement de l’infection par le SRAS-CoV-2. Des études mécanistiques supplémentaires sont toutefois nécessaires pour élucider complètement les effets antiviraux de la vitamine D, en particulier dans le cadre de l’infection par le COVID-19.

Introduction

L’immunité innée est essentielle pour contrôler l’infection par le SRAS-CoV-2 ; et les patients dont l’immunité innée est déréglée sont susceptibles de développer une maladie grave1. Les interférons de type I (IFN-α, et β) représentent des éléments clés de l’immunité innée antivirale. Plusieurs rapports ont montré qu’une induction efficace de la signalisation IFN-α/β et les gènes stimulant l’interféron (GSI) qui en résultent sont essentiels pour le contrôle et la résolution de l’infection par le SRAS-CoV-22.

Le SRAS-CoV-2 est reconnu dans le cytosol des cellules épithéliales humaines par des protéines de détection cytosolique à ARN simple brin (ss) (RIG-1 et MDA5)3,4. Cela entraîne ensuite l’activation en aval des facteurs de régulation de l’interféron (IRF)3, ou IRF7, et la production rapide de cytokines IFN α/β, qui présentent une activité antivirale clé, limitant ainsi la prolifération et la propagation virale5. Les cytokines IFN α/β se lient à un récepteur dimérique composé des sous-unités IFNAR1 et IFNAR2, déclenchant ainsi la formation d’un complexe de transcription, l’IFN-stimulated gene factor 3 (ISGF3). L’ISGF3, qui se compose du transducteur de signal et de l’activateur de transcription STAT(1), STAT2 et IRF9 phosphorylés, migre vers le noyau, se lie aux éléments de réponse stimulés par l’interféron (ISRE) et active la transcription des GIS antiviraux6,7,8. Collectivement, l’induction efficace de la signalisation IFN-α/β et des ISGs dans les cellules infectées par le virus est fondamentale pour la réponse antivirale d’un hôte. À ce titre, des études ont rapporté que les patients atteints de COVID-19 présentant un défaut génétique dans la production des cytokines IFN-α/β ou ayant des auto-anticorps qui neutralisent ces cytokines, pourraient souffrir de moins bons résultats cliniques 1,9,10.

ce jour, il n’existe aucun agent antiviral efficace connu et approuvé pour la prise en charge de la maladie COVID-19. Plusieurs rapports ont montré l’efficacité d’un traitement à base d’interféron (IFNβ1a ou IFNβ1b) contre l’infection par le SRAS-CoV-2 dans différents contextes de patients hospitalisés atteints de COVID-1911,12,13. De plus, il a été démontré que le traitement par interféron réduisait la charge virale et améliorait la pathologie pulmonaire dans un modèle de primate non humain d’infection par coronavirus14. Ainsi, la recherche de stratégies thérapeutiques pouvant stimuler les niveaux d’IFN et prévenir l’infection par le SRAS-CoV-2 devient plus importante.

La vitamine D (VitD) est reconnue depuis longtemps comme une vitamine essentielle pour le système squelettique. De nouvelles preuves suggèrent qu’elle joue également un rôle majeur dans la régulation du système immunitaire, y compris l’immunité aux infections virales 15,16. Des études épidémiologiques ont montré qu’une carence en VitD peut conférer un risque accru de grippe et de sévérité du COVID-1917, alors qu’une supplémentation, en revanche, pourrait prévenir la progression du COVID-19 ou la mort 18,19,20. Des études in vitro ont également soutenu le fait que la VitD a des effets antiviraux directs et ont lié cela à la capacité de la VitD à réguler à la hausse les peptides antimicrobiens, y compris la cathélicidine LL-37 et la bêta-défensine humaine 215,21,22. Ici, nous avons montré, in vitro et dans le cadre de patients hospitalisés pour le COVID-19, que le mécanisme antiviral de la VitD peut être lié à sa capacité à augmenter l’immunité IFN de type I de l’hôte en augmentant les activités de la signalisation RIG-1/MDA-5, la voie JAK-STAT, et la signalisation IFN α/β et la production d’ISGs qui en résultent.

Méthode et étude complète.

 

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